北京大学干细胞邓宏魁 北大邓宏魁Cell Res再发干细胞新进展

生物通报道:2015年1月16日,北京大学邓宏魁教授与其他结构合作,在国际著名学术期刊《Cell Research》发表了一项最新研究进展,题为“GATA family members as inducers for cellular reprogramming to pluripotency”。

这项研究指出了GATA家族在细胞重编程中的重要性,而这在之前被低估了,GATA家族是细胞命运转换的一个重要介质。

本文通讯作者邓宏魁教授是北京大学生命科学院特聘教授、长江学者,自2000年在北京大学建立了细胞分化与干细胞研究室,主要进行干细胞增殖分化的分子机理以及抗体工程等方面的研究。去年9月份,邓宏魁教授与其他研究机构合作,在《Cell Research》发表的一项研究中,开发出一种系统策略,利用人多能干细胞(hPSCs)到胰腺β细胞的直接分化作为模型,通过标记时序发育基因以包含主要的发育阶段,来研究hPSC分化。

相关链接:北大邓宏魁《Cell Research》干细胞研究新进展。

多年来,多能性相关因子及其竞争对手——细胞谱系特异性分子(lineage specifiers),已被普遍认为能够确定多能细胞和分化细胞的身份。除了Yamanaka四因子(OSKM)之外,其他几个多能性相关因子已被确定为细胞重编程的介质。

最近有研究报道,一些之前被认为是多能性竞争对手的细胞谱系特异性分子,可以取代特定的Yamanaka因子。这一发现指出了一个“跷跷板”模型,其中多能性相关蛋白(如Yamanaka因子),可以作为细胞谱系特异性分子并区别地指导细胞命运。多能性是不同细胞谱系特异性力量之间平衡的一个结果。

在这些细胞谱系特异性分子之间,GATA3、GATA4和GATA6在重编程中取代Oct4的能力最强。GATA3、GATA4和GATA6可以抑制过多的外胚层谱系标记,以促进成功的重编程,从而凸显了多能性维持必需的不同谱系特异力量之间的调整平衡。然而,谱系特异性线索与多能性激活之间的联系,仍然还不明确。

GATA3、GATA4和GATA6属于GATA转录因子家族,它们对于多种内胚层谱系的发展和分化都很重要。这一家族的成员,都与它们锌指DNA结合结构域中氨基酸序列一致性的程度有关,其特征在于,它们能够结合DNA序列GATA。鉴于GATA1/2/5在重编程中的作用,很有必要调查其他三个GATA家族成员是否也作为多能性重编程的诱导因子。

在这项研究中,研究人员发现,GATA转录因子家族的所有6个成员,都能取代Oct4,并重编程小鼠体细胞诱导出多能性。此外,所有6个成员都能抑制外胚层谱系标记,例如Dlx3和Lhx。这与以往研究结果是一致的,在以往的研究中,Oct4及其替代品可抑制多能性诱导过程中的外胚层谱系标记,不同谱系特异性力量之间的平衡对于多能性的恢复很重要。

GATA家族蛋白保守的DNA结合区域中的一个位点突变,可阻碍重编程过程。此外,使用次级MEF诱导系统,研究人员发现,GATA家族可以激活转录因子(例如Sall4),它们是多能性网络中的重要调节因子。

这项研究采用RNA-seq和ChIP-seq技术提供证据表明,细胞谱系特异分子可以直接激活特定的多能性相关因子,多能性相关基因Sall4是重编程过程中GATA家族成员的一个直接靶标。因此,GATA转录因子家族是第一个蛋白家族,其所有成员都能作为重编程的诱导因子,并能取代Oct4。

总而言之,本研究指出了GATA家族在重编程中的重要性,这在之前被低估了,GATA家族可能作为细胞命运转换的一个重要介质。该研究结果也增强了我们对于细胞谱系特异性分子与多能相关因子之间相互作用的理解。