【ELCC 专访】吴一龙教授:靶向治疗耐药评估标准及克服耐药的方法
如何定义靶向治疗耐药?RECIST评估体系是否是TKI靶向治疗的停药标准?
目前评价治疗成败的常用标准是RECIST标准。这一标准来自于临床试验,根据患者肿瘤大小的变化评价治疗是否有效,其后广泛应用于临床实践。过去RECIST标准主要用于评价化疗药物的作用。由于细胞毒药物发挥作用速度很快,RECIST标准对化疗疗效的评价是很好的标准。
然而近十年来出现了新的治疗模式,靶向药物、免疫治疗等的疗效评价对RECIST标准提出很大挑战。
比如在靶向药物治疗方面,按照RECIST标准评估靶向药物治疗失败,但患者仍然能获益,表现为无任何症状且患者生活质量高。在这种情况下通过肿瘤大小变化评价药物疗效不再适用,因此应发展一种新的疗效评价系统来定义耐药。根据研究结果,我们目前提出新的标准:根据患者有无临床获益判断靶向治疗效果。临床获益的定义为“患者无任何症状或原有症状无恶化”。
应该如何克服EGFR-TKI和ALK-TKI靶向治疗耐药?
在精准医学时代,基于对生物标志物了解越来越深刻,最好的克服耐药方法是根据耐药机制来选择相应的治疗。T790M突变是公认的EGFR-TKI耐药机制,被称为第2种突变;第二种耐药机制是c-Met旁路激活。这类情况下可选择相应药物针对耐药机制进行治疗,比如目前已经研发出第3代EGFR-TKI专门靶向T790M突变进行治疗。针对c-Met通路激活的TKI药物也在研究中。
另外有许多患者耐药机制不明,需要根据患者临床表现进行克服耐药的治疗。
比如患者出现症状急剧恶化、治疗不再有获益时,需要改变治疗方案(比如考虑化疗)。
靶向治疗后疾病进展则应停药吗?在使用EGFR-TKI抑制剂或ALK抑制剂治疗患者时,若影像学检查发现疾病进展但患者仍有临床获益时,不应轻易改变治疗策略,应继续使用原有药物。
若患者疾病稳定但出现1~3个新病灶,则局部治疗可发挥作用,可在继续用药基础上加入手术、放疗、肿瘤消融治疗等,使患者有更多获益。
概括起来有两种方法克服耐药:①针对耐药机制治疗以克服耐药;②根据患者临床表现选择克服耐药的方法,比如改变治疗方案、继续用药或加入其它疗法。
EGFR & ALK双突变患者,如何选择治疗用药?若选择TKI治疗,是首选EGFR-TKI还是ALK-TKI?
双突变发生率较低,一旦出现双突变,选择治疗方法会比较棘手。这类患者可以使用EGFR-TKI、ALK抑制剂治疗,甚至可两药同时使用。但究竟选择哪种药物,过去没有循证医学证据支持。最近有了新的选择方法:检测EGFR和ALK两条通路下游的磷酸化,根据磷酸化状态检测通路是否活化(相关研究:吴一龙教授团队在Clin Cancer Res发表文章“EGFR突变与ALK重排同时存在的患者接受EGFR-TKI和克唑替尼治疗疗效与磷酸化水平差异有关”)。
如果EGFR通路的磷酸化活跃,则首选EGFR-TKI抑制剂,对ALK通路同理,如果两条通路的磷酸化都活跃则两类药物同用。但这一方法对检测技术要求较高,但是有助于实现更加精准地用药。
