陈孝平教授 《肝脏病学》刊发同济医院陈孝平张必翔教授成果
新闻网讯(通讯员 何嫱)来自同济医院的研究人员在最新研究中证实,肝癌中TIF1γ表达下降促进了癌症转移,表明了不良的预后。这一研究成果被国际著名肝脏疾病杂志、美国肝脏病学会会刊Hepatology(《肝脏病学》,最新影响因子12.003)6月20在线发布。
同济医学院同济医院肝脏外科丁则阳博士为文章的第一作者,陈孝平教授和张必翔教授为共同通讯作者。陈孝平教授的主要研究方向是肝胆胰肿瘤的诊治、肝硬化门脉高压症的外科治疗及肝移植。张必翔教授的主要研究方向是TGF-β/Smad信号通路与肿瘤器官特异性转移、脏器纤维化、肝干细胞分化的分子调控机制及肿瘤的分子靶向治疗。
肝细胞癌是人类癌症死因中排第三位的恶性肿瘤,其预后较差的原因与肿瘤切除术后具有较高的复发和转移率的特性密切相关。然而,肝细胞癌复发与转移的分子机制仍有待进一步深入研究。
TIF1-γ是一个染色质相关的转录中介因子家族成员,在胚胎发育、细胞分化、免疫细胞的成熟中均发挥着重要的作用。近年来在多种实体肿瘤细胞(如结肠癌)中发现TIF1-γ高表达。
然而也有研究发现,在胰腺癌(主要是胰腺导管内细胞癌)细胞中,TIF1-γ表达水平明显下降,它的失活与原癌基因Kras的激活共同促进胰腺癌的发生。当前对于TIF1-γ在肝癌中发挥的是肿瘤抑制或是促癌作用还有待进一步深入研究。
在这篇文章中,研究人员证实在肝癌中TIF1γ多呈低表达,晚期肝癌组织相比于邻近的非癌性组织尤为明显。相比于TIF1γ高表达的患者,TIF1γ低表达的肝癌患者总生存时间缩短,复发率较高。表明TIF1γ表达下降是肝癌切除术后复发和生存的一个独立且意义重大的风险因子。
研究人员证实在肝癌细胞中,TIF1γ发挥了双重作用:在肝癌的早期,它促进了肿瘤生长,却在肝癌的早期和晚期阶段抑制了侵袭和转移。进一步的机制研究证实,在肝癌细胞中TIF1γ通过使Smad4分子单泛素化并抑制Smad2/3/4复合物形成而抑制了TGF-β/Smad信号通路。同时,TIF1γ抑制了TGF-β诱导的细胞增殖抑制和转移。
他们进一步证实,在早期肝癌中,TIF1γ抑制了与TGF-beta诱导的细胞增殖抑制相关的转录因子如c-myc下调,以及p21/Cip1和p15/Ink4b上调。同时,TIF1γ还抑制了TGF-β诱导的上皮间质转化和TGF-β/Smad下游的转移级联反应,包括PTEN下调、CXCR4和MMP1诱导,以及转激活与肿瘤转移密切相关的EGFR和PKB/Akt信号通路。
此外,研究人员还发现,在肝癌中TIF1γ下调是由于TIF1γ启动子上的CpG岛超甲基化所致,同时证实了TIF1γ和p-Smad2是对肝癌病人不良预后的一个强有力的预测因子。
这些研究结果表明,TIF1γ通过抑制TGF-β/Smad信号调控了肿瘤生长和转移,有可能成为肝癌的一个新型预后生物标记物。
