霍勇叶酸 霍勇:中国成年高血压患者叶酸治疗对脑卒中一级预防的疗效
在SAT-Live大会的第三天,霍勇教授分享了他关于中国成年高血压患者叶酸治疗对脑卒中一级预防疗效的临床研究。过去30年,中国心脑血管疾病发病和死亡率持续攀升,其中脑卒中的发病率远高于冠心病。中国脑卒中的防治,尤其是一级预防,是国家和学术界的重中之重。
北京医科大学第一医院霍勇教授指出,H型高血压患者补充叶酸能有效降低脑卒中事件发生。从1995年构思,2007年启动,整个项目的执行历时长,参与人员多,创下了多项历史之最。
这个针对中国人群的双盲、随机、对照的大型临床研究已在国内外权威学术期刊如JAMA上发表,并受到国内外专家的高度重视与评价。正如葛均波院士对此研究的赞赏,CSPPT研究必将在中国医学史上留下浓浓的一笔。
"全民公敌"脑卒中
在世界反法西斯纪念日的第二天,霍勇教授回顾历史上的名人,不难发现有多位死于脑卒中。如丘吉尔、斯大林、罗斯福、列宁。作为世界第二大死因,脑卒中在美国死因中排名第四(CDC,2013),而在中国更甚,排在首位(The3rdNationalSurvey,2008)。
美国不仅脑卒中发病率远低于中国,发病趋势也逐年递减。1950~2005的统计数据显示,美国的发病率逐年下降,而在中国,脑卒中发病率呈逐年上升的趋势(CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,US,2008;LishengLiu,2007)。主要有3大危险因素造成中国成为脑卒中"重灾区",分别是H型高血压、叶酸缺乏和遗传因素。
H型高血压是一种在高血压基础上合并有血浆同型半胱氨酸(HCY)升高的特殊类型高血压。在中国3亿高血压患者中,2亿属于H型高血压;在无高血压群体中,高HCY人群比外国高50%;而在高血压患者中差距更大。过去的研究表明,同型半胱氨酸是心脑血管发生的独立危险因素。尽管如此,我们需要判断HCY是否为脑卒中和心肌梗死的明确病因,这也是此研究的设计初衷。
中国存在20%~60%的叶酸缺乏现象,而该数据在美国仅为0.06%。这种环境和病发因素相互作用的叶酸缺乏现象导致脑卒中发生率居高不下。
中国人群中TT基因型占25%,远高于美国的12%。TT型基因,即亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因第677位点上发生C→T突变,该突变使MTHFR对热不稳定,酶催化活性降低,使HCY向蛋氨酸转化受阻,进而造成血浆中HCY水平升高。
CSPPT研究
CSPPT研究的目标和基本假设是探索在中国成年高血压人群中,相比单纯依那普利降压,联合叶酸能否减少首发性脑卒中发病率。试验以首发性脑卒中为主要终点,其他卒中如首发缺血性脑卒中、首发出血性脑卒中、心肌梗死、心血管复合事件(心源性死亡、心肌梗死)为次要终点。入排标准是有先发性高血压但无明确心脑血管疾病的人群。
研究历时264周,前三周给药依那普利(10mg/day)。从第四周开始,按基因型分为CC、CT、TT三组,每组再分两组分别用依那普利(10mg/day)和依那普利(10mg/day) 叶酸(0.8mg/day)处理。试验总共入组20,702人,随访4.5年。
试验结果显示,四年内治疗组和对照组平均收缩压和舒张压水平基本一致,证明了试验随机性好,执行力很高。在严格控制两组血压的前提下,首发脑卒中累积事件率的K-M曲线显示,治疗组脑卒中发生率降低21%,P=0.
003。研究得出,在严格控制血药浓度下,每天补充叶酸0.8mg可降低21%脑卒中发生率。对其他卒中事件,分别降低26%和20%。因此,对中国人群,补充叶酸可很大比例地减少残存风险。对基线叶酸水平低患者,获益更大。
该研究一方面解释中国脑卒中高发原因之一是低叶酸高HCY,另一方面,揭示了其他影响因素包括TT基因型、环境和遗传等放大了中国人脑卒中发病率。
研究也存在几个缺陷。首先,研究依从性高但不完美,不能做到所有患者服用70%以上药物。据统计只有69%患者服用了70%以上药物。其次,对照组平均叶酸水平较基线增加60%,在基线叶酸水平最低组增加尤为明显。
叶酸升高原因不明,可能为研究过程中,叶酸宣教、饮食改善和对照组使用补充叶酸制剂等因素的干扰。这些因素降低了组间的可比性,削弱获益显著性。最后,由于伦理原因,试验提前终止。然而有效的叶酸补充需要更长时间,治疗组获益应该随时间推移而增加。
叶酸强化计划刻不容缓
霍勇教授表示,希望该研究能为世界的脑卒中防治事业做出贡献,这需要一个从指南到实践的转化过程。对全球数十亿低叶酸人群,尤其在我国东北、孟加拉、斯堪的纳维亚地区,有效的叶酸补充能使TT基因型更为获益,尽管对全民基因分型可行性低,但它提供了理论的指导依据。
霍勇教授谈及食补叶酸的局限性,表示支持叶酸"强化计划"的推广。正如美国实行的"全民强化叶酸",针对其他国家和地区的不同情况,当叶酸强化配方需要更多时间生效时,需考虑叶酸补充剂的策略加以强化。
最后,霍勇教授发表了对中国的临床研究的思考,希望中国的临床研究不应以入组数目高为追求,应注重创新,做"中国特色临床研究"。
