帕潘立酮片 帕潘立酮衍生物低剂量片剂及制备方法

专利名称帕潘立酮衍生物低剂量片剂及制备方法 技术领域本发明提供一种帕潘立酮衍生物低剂量片剂,同时还提供了其制备方法,属于医药技术领域。 背景技术 本发明涉及的帕潘立酮衍生物包括正戊氧基帕潘立酮,异丁氧基帕潘立酮等2种帕潘立酮衍生物。

与帕潘立酮(商品名Invega )相比,经过化学修饰的帕潘立酮衍生物具有良好的生物利用度(50%以上)和在体内较长的生物半衰期(6-7h),制备其具有在体内稳定、均匀且较快释放完毕的低剂量片剂就成为必要。

本发明所述的“低剂量制剂”是根据美国FDA要求是指活性成分占片重在1%以及下、英国药典规定在2%及以下的制剂。目前已上市的低剂量制剂绝大多数为片剂,而制备片剂的方法主要有以下三种,湿法制粒,干法制粒以及直接压片。

而将帕潘立酮衍生物制成低剂量片剂时,面临的最大的挑战就是如何解决最后成片的含量均匀度的问题,在辅料占整体片重85%-95%的情况下,如何让极微量的活性成分与各种辅料在整个片剂生产工艺过程中能够呈现混合均匀的状态即成为关键。

考虑到干法制粒和直接压片的生产过程中,粉尘污染很严重,相伴而来的物料损失也会导致成片后含药量的降低,且因为帕潘立酮衍生物为治疗精神疾病的药物,容易随着辅料粉末的飞扬对操作人员产生影响威胁其健康,因此,湿法制粒成为该药首选的压片方法。

当应用湿法制粒压片法于低剂量片剂制备时,其缺点表现为较多的操作步骤(混合、制粒、烘干、压片),对活性成分耐热性的要求更高,以及制备过程中伴随而来的更多不可控因素,如药物与辅料的相容性,烘干时药物在颗粒里随润湿剂蒸发而造成的迁移、不均,制得的颗粒若粒径分布范围较大,易在制备、贮存、运输过程中产生“反混合”、分层,造成最后成片的含量均匀度不合格。

`已公开的相关专利《低剂量片剂及其制备方法》(公开号CN 1371276A)采用将辅料制备成一种中性微粒,作为可直接压片的稀释剂,将活性成分作为包衣层喷洒使其粘附在中性微粒上,并进行直接压片。

但其适用的活性成分载药量仅为10mg/g或占中性微粒重量4%,不能满足对于更低载药量的要求;且因为需要将活性成分溶于适宜的作为粘附包衣层的溶剂来使用的水或者其他被批准的液体,这限制了可以应用的药物范围;同时,因为该方法要求进行包衣过程,需要在包衣锅或者空气流化床中操作,操作更为繁琐,需要药物在喷洒包衣液和高温吹干的过程中保持稳定,进一步限制了可以应用的药物。

发明内容 本发明提供一种帕潘立酮衍生物低剂量片剂,解决了低剂量片剂最后成片含量的均匀度问题,极大限度的提高药物的生物利用度和治疗效果,降低毒副作用,减轻广大患者的痛苦,提高其生活质量。

本发明还提供帕潘立酮衍生物低剂量片剂制备方法,减少药物和辅料粉末在生产过程中的浪费和对操作人员健康的影响,适用于工业化生产。

本发明公开的帕潘立酮衍生物低剂量片剂,其特征在于是主要由以下药物按重量份数比制成的 帕潘立酮衍生物O.

375份-1. 5份,喷雾干燥一水乳糖83. 5份-84. 625份,羟丙甲基纤维素15份,硬脂酸镁I份。本发明所述的帕潘立酮衍生物低剂量片剂的制备方法,如下所述 1)混合按比例称取帕潘立酮衍生物、羟丙甲基纤维素及喷雾干燥一水乳糖,投入三维混合仪进行混合,混合时间15-40min至混合均勻; 2)制软材将物料混合物用搅拌机制成软材,每Ikg混合物制软材加入润湿剂350ml_400ml ; 3)制湿颗粒使用湿颗粒机制湿颗粒; 4)烘干烘干湿颗粒,温度45°C,烘干时间为30-50min; 5)压片所得颗粒混合相应份数的润滑剂,使用高速旋转压片机压片; 所述的轻丙甲基纤维素型号包括KlOO LV CR、K4M、K15M的一种或一种以上; 所述润湿剂为30%-90%的乙醇水溶液,优选70%乙醇水溶液。

本发明所述的低剂量片,活性成分的释放特征为5min :20_35%,20min 35-65%,40min 50-85%, Ih: 70-90%,1.

5h :不低于 80%, 2h :不低于 80%。 用法用量口服,I片/次,I次/日,0.75mg_3mg/片。实验结果表明本发明所述的低剂量片因其含有少量缓释材料,整体释药速率平稳,接近零级速度过程,能克服普通制剂多剂量给药后所产生的“峰谷”现象。

因帕潘立酮衍生物本身于体内较长的半衰期(6h-7h)可使体内有效血药浓度维持时间长且平稳,比格犬体内生物利用度可达60%以上,而对比Invega 仅为15% ;且由于片具有良好的含量均匀度,即使活性成分低至O.

75mg/片,也可有效的发挥其药效,并同时大大减少不良反应和副作用。经药物分布实验表明,帕潘立酮衍生物在胃内滞留时间最长,其在酸性环境中易快速降解为帕潘立酮并进一步发挥作用。

本发明所述的低剂量片中的帕潘立酮衍生物在2h内完全从片中释放出,且释放度基本不低于90%,因此可以保证绝大部分药物能够长时间保持在胃中经胃酸降解成帕潘立酮,从而发挥其最大药效,使药物在体内循环明显延长,因为减少了服药次数,可以提高精神病患者的顺应性,同时减轻对病人刺激和不良反应的程度。

本发明所述的制备低剂量片剂的方法为使用喷雾干燥一水乳糖进行湿法制粒压片,处方简单,对设备要求不高,适于工业化生产;同时,本发明所述的制备低剂量片剂的方法可以推广应用于其他半衰期长,给药剂量小且治疗窗窄的药物。

本发明所述的低剂量片的制备方法,使用了具有极好流动性的喷雾干燥一水乳糖,大大提高了极微量(占整体物料重量1.

5%及以下)的活性成分在混合物料和制备软材过程中的均匀程度;并且,通过湿法制粒步骤,喷雾干燥一水乳糖可压性差的缺点被克服,制得的湿颗粒粒径更均一,流动性和可压性优秀,混合润滑剂后可以进行直接压片而毋需与其他辅料混合或者其他工艺处理。

常规应用于湿法制粒所使用的乳糖为过筛/研磨一水乳糖,因为其不规则立方体的外观形态,当与活性成分和其他辅料进行混合时,易发生分层、聚集以及难以再次分散等现象,因此在制软材及之后的制粒过程中,无法达到活性成分均匀分布在混合物整体各处的状态,导致最后压得的片的含量均匀度不合格。

另一方面,使用喷雾干燥一水乳糖湿法制粒制得的低剂量片硬度更大,脆碎度更小,成片表面光滑均一,若有需要,可以直接进行以水为包衣液介质的薄膜包衣,而使用过筛/研磨一水乳糖湿法制粒制得的低剂量片,硬度小,脆碎度虽在合格范围内,但偏大,且成片表面略粗糙,在进行进行以水为包衣液介质的薄膜包衣时,易出现包衣膜成色不均,片表面磨损等问题。

在最重要的考察指标——片含量均匀度方面,喷雾干燥一水乳糖所制得的低剂量片,其含量均匀度结果均合格,大大优于使用过筛/研磨一水乳糖所制得的低剂量片(含量均匀度均不合格),且批次重现性好,适用于从手工,到小试放大以及实际生产的各投料量级别,且对制备仪器无特殊要求。

本发明所述的帕潘立酮衍生物低剂量片,当一天一次给药时,该剂型提供治疗有效的平稳血浆代谢产物帕潘立酮浓度,并在每24小时期间只出现不超过两个血浆帕潘立酮峰浓度。

本发明的有益效果利用喷雾干燥一水乳糖作为稀释剂和填充剂湿法制粒制备帕潘立酮衍生物低剂量片,可以使极微量(可低至占整体物料重量O.

375%)的活性成分与其他辅料在混合和制备湿颗粒过程中均维持极好的均匀状态,而湿法制粒过程能够大大客服喷雾干燥一水乳糖可压性差的缺点,使制得的颗粒具有良好的流动性,可以应用于直接压片,得到具有良好含量均匀度和硬度、脆碎度结果的片剂,并呈现优异的批次重复性,同时湿法制粒能够大大降低整个生产过程中的粉尘污染程度,减少对操作人员健康的影响。

附图说明 图1为实施例1-4与对照组帕潘立酮注射液组比格犬体内实验血药浓度曲线。 具体实施例方式 以下结合实施例对本发明作进一步详细说明,本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。

实施例1载药量1. 5%的正戊氧基帕潘立酮片 处方正戍氧基帕潘立酮1. 5g、喷雾干燥一水乳糖(Flowlac 100) 83. 5g、轻丙甲基纤维素(HPMC K100LV CR)15g,硬脂酸镁lg,共成500片。

按处方称取正戊氧基帕潘立酮、Flowlac 100、HPMC K100LV CR,使用三维混合仪混合IOmin,即达到混合均勻状态;将物料混合物转移至小型搅拌机,转速25rpm,喷洒润湿剂70%乙醇35-40mL即可制备出状态适宜的软材;使用湿颗粒机配合1.

6mm筛网制湿颗粒,转速90rpm,至无颗粒从筛网落下,筛网上无残余未过筛软材,制粒完毕;45°C鼓风干燥箱烘干30min,期间不断翻动,至物料干燥,分散均匀,无块状粘连、成团现象;混合Ig硬脂酸镁,高速压片机压片既得。

参照片I的制备方法,完全按照实施例1进行制备,仅将作为填充剂和稀释剂使用的喷雾干燥一水乳糖Flowlac 100更改为研磨一水乳糖Pharmatose 200M。

实施例2载药量1. 5%的异丁氧基帕潘立酮片 处方异丁氧基帕潘立酮1. 5g、喷雾干燥一水乳糖(SuperTab 11SD) 83.

5g、HPMCK100LV CR 15g,硬脂酸镁lg,共成500片按处方称取异丁氧基帕潘立酮、SuperTab 11SD、HPMC KlOOLV CR,使用三维混合仪混合lOmin,即达到混合均匀状态;将物料混合物转移至小型搅拌机,转速25rpm,喷洒润湿剂70%乙醇35-40mL即可制备出状态适宜的软材;使用湿颗粒机配合1.

6mm筛网制湿颗粒,转速90rpm,至无颗粒从筛网落下,筛网上无残余未过筛软材,制粒完毕,所需时间约为15min ;45°C鼓风干燥箱烘干30min,期间不断翻动,至物料干燥,分散均匀,无块状粘连、成团现象;混合Ig硬脂酸镁,高速压片机压片既得。

参照片2的制备方法,完全按照实施例2进行制备,仅将作为填充剂和稀释剂使用的喷雾干燥一水乳糖SuperTab IlSD更改为过筛一水乳糖Pharmatose 125M。

实施例3载药量O. 75%的异丁氧基帕潘立酮片 处方异丁氧基帕潘立酮3.

75g、喷雾干燥一水乳糖(SuperTab 11SD) 421. 25g、轻丙甲基纤维素75g,硬脂酸镁5g,共成1000片 按处方称取异丁氧基帕潘立酮、SuperTab 11SD、HPMC K100LV CR,使用三维混合仪混合15min,即达到混合均勻状态;将物料混合物转移至小型搅拌机,转速25rpm,喷洒润湿剂70%乙醇约175-200mL即可制备出状态适宜的软材;使用湿颗粒机配合1.

Omm筛网制湿颗粒,转速90rpm,至无颗粒从筛网落下,筛网上无残余未过筛软材,制粒完毕,制粒时间约为20min ;45°C鼓风干燥箱烘干40min,期间不断翻动,至物料干燥,分散均匀,无块状粘连、成团现象;混合5g硬脂酸镁,高速压片机压片既得。

参照片3的制备方法,完全按照实施例3进行制备,仅将作为填充剂和稀释剂使用的喷雾干燥一水乳糖SuperTab IlSD更改为过筛一水乳糖NF Lactose Monohydrate 314WG_GENERAL0实施例4载药量O.

375%的异丁氧基帕潘立酮片 处方异丁氧基帕潘 立酮7. 5g、喷雾干燥一水乳糖1693. 5g、轻丙甲基纤维素300g,硬脂酸镁20g,共成10000片 按处方称取异丁氧基帕潘立酮、SuperTab 11SD、HPMC K100LV CR,使用三维混合仪混合25min,即达到混合均勻状态;将物料混合物转移至小型搅拌机,转速25rpm,喷洒润湿剂70%乙醇约360-380mL即可制备出状态适宜的软材;使用湿颗粒机配合1.

Omm筛网制湿颗粒,转速90rpm,至无颗粒从筛网落下,筛网上无残余未过筛软材,制粒完毕,制粒时间约50min ;45°C鼓风干燥箱烘干50min,期间不断翻动,至物料干燥,分散均匀,无块状粘连、成团现象;混合20g硬脂酸镁,高速压片机压片既得。

参照片4的制备方法,完全按照实施例4进行制备,仅将作为填充剂和稀释剂使用的喷雾干燥一水乳糖SuperTab IlSD更改为过筛一水乳糖Pharmatose 110M。

试验例I 为了考察本发明的含量均匀度和体外释放效果,按照中国药典2010年版相关要求进行硬度、脆碎度、含量均匀度及溶出度检查。

实施例中帕潘立酮衍生物的浓度均采用高效液相色谱法(HPLC)测定。实施例中帕潘立酮衍生物低剂量片的含量均匀度根据中国药典相关要求进行检测,简述如下随机选取10片片剂,精密称量各片重量,使用500ml去离子水进行溶解。

待片全部溶解后,取溶液经O. 45 μ m滤膜过滤,取滤液。实施例的溶出度的测定选用去离子水作为溶出介质。药物释放行为与体内相似。

取制备好的药片,精密称量各片重量,置智能溶出仪中,使用桨法,转速为50rpm,溶出体积为500ml,水浴温度37±0. 5°C,于时间点为5min,20min, 40min, lh,1. 5h, 2h, 3h…取样5ml过0.

45 μ m滤膜,取滤液,同时补回5ml已预热的释放介质以维持释放体积不变。表格I片硬度、脆碎度权利要求 1.一种帕潘立酮衍生物低剂量片剂,其特征在于是主要由以下药物按重量份数比制成的 帕潘立酮衍生物O.

375份-1. 5份,喷雾干燥一水乳糖83. 5份-84. 625份,羟丙甲基纤维素15份,硬脂酸镁I份。 2.权利要求1所述的帕潘立酮衍生物低剂量片剂的制备方法,包括以下步骤 1)混合按比例称取帕潘立酮衍生物、羟丙甲基纤维素及喷雾干燥一水乳糖,投入三维混合仪进行混合,混合时间15-40min至混合均勻; 2)制软材将物料混合物用搅拌机制成软材,每Ikg混合物制软材加入润湿剂350ml_400ml ; 3)制湿颗粒使用湿颗粒机制湿颗粒; 4)烘干烘干湿颗粒,温度45°C,烘干时间为30-50min; 5)压片所得颗粒混合相应份数的润滑剂,使用高速旋转压片机压片; 所述的轻丙甲基纤维素型号包括KlOO LV CR、K4M、K15M的一种或一种以上; 所述润湿剂为30%-90%的乙醇水溶液,优选70%乙醇水溶液。

全文摘要 本发明提供一种帕潘立酮衍生物低剂量片剂及制备方法,利用喷雾干燥一水乳糖作为稀释剂和填充剂湿法制粒制备帕潘立酮衍生物低剂量片,可以使极微量(可低至占整体物料重量0.

375%)的活性成分与其他辅料在混合和制备湿颗粒过程中均维持极好的均匀状态,而湿法制粒过程能够大大客服喷雾干燥一水乳糖可压性差的缺点,使制得的颗粒具有良好的流动性,可以应用于直接压片,得到具有良好含量均匀度和硬度、脆碎度结果的片剂,并呈现优异的批次重复性,同时湿法制粒能够大大降低整个生产过程中的粉尘污染程度,减少对操作人员健康的影响。

文档编号A61K31/519GK103054825SQ20131002941 公开日2013年4月24日 申请日期2013年1月25日 优先权日2013年1月25日 发明者李又欣, 黄晚, 王晨晖, 于崆峒, 孙凤英 申请人:长春健欣生物医药科技开发有限公司