【抗组胺药作用机制】抗组胺药在皮肤科应用

抗组胺药是皮肤科常用药,是医师处方量最大 的药物之一,而且品种繁多,临床常用药物多达 20多个。抗组胺药治疗哪些疾病有效?如何根据 临床疾病特点选择合适的抗组胺药,以达到最佳疗 效,同时又使不良反应降到最低;特殊人群如妊娠、 哺乳期妇女、儿童、老年人及有肝肾损害的患者应 该如何选择抗组胺药等均是皮肤科医生关注的问 题。

有鉴于此,中西医结合学会皮肤性病学专业委 员会环境与职业性皮肤病学组组织国内部分专家 对抗组胺药的临床应用达成初步共识。

一、概念和分类 1.概念:抗组胺药专指通过与组胺受体结合而 拮抗组胺病理作用的药物,即组胺受体拮抗剂。其 他可以拮抗组胺作用的药物如肾上腺素、肾上腺糖 皮质激素等不在此列。抗组胺药并非与组胺受体 简单结合,而是将被组胺激活的受体下调至未激活 的状态,故又称为组胺受体反向激动剂。

目前已证 明有4种组胺受体,其中H1受体激活引起瘙痒,毛 细血管扩张和通透性增高,呼吸道、消化道平滑肌 收缩及腺体分泌增加,临床表现为典型的I型变态 反应,出现瘙痒、红斑、风团以及鼻痒、流涕、喷嚏、 气喘、眼痒、结膜充血等症状。

本文所说的抗组胺 药指组胺H1受体拮抗剂。 虽名为抗组胺药,H1受体拮抗剂并非仅拮抗组 胺,还有某些抗炎作用。

如氯雷他定可以减少肥大 细胞释放组胺、白三烯等炎症分子,通过NF—KB通 路抑制细胞黏附分子、IL.5等炎症相关分子的表 达n 3;西替利嗪、左西替利嗪可以抑制嗜酸粒细胞的 游走、活化;眯唑斯汀兼有抗白三烯作用,卢帕他定 兼有抗血小板活化因子作用,奥洛他定可以拮抗神 经源性瘙痒、降低抗原提呈细胞的功能等。

抗组胺 药抗炎作用的临床意义尚需进一步研究。。 2.分类:分为第一代及第二代两类。

两代药物 在用法、用量、不良反应、使用注意事项等多方面有 所不同。一代多为亲脂性,易透过血脑屏障,产生中枢抑制,称为镇静性抗组胺药。代表药物有氯苯 那敏、苯海拉明、赛庚啶、羟嗪、去氯羟嗪、曲普利 啶、美喹他嗪、新安替根、异丙嗪等。

此类药物半衰 期短,需要每日服用2~3次。不良反应和使用注意 事项见安全性部分。 第三代或新型抗组胺药目前尚未得到公认。 二代抗组胺药不容易通过血脑屏障,中枢抑制发生 率低,又称为非镇静』生或低镇静陛抗组胺药。

代表 药物有氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他 定、枸地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、咪唑斯 汀、依巴斯丁、奥洛他定、卢帕他定、苯磺贝他斯汀、 比拉斯汀等。

二、适应证 适应证:适合治疗组胺参与的炎症和瘙痒。最 佳适应证是I型变态反应引发的荨麻疹、血管性水 肿、特应性皮炎、速发型接触性反应、严重全身过敏 反应(anaphylaxis,既往称为过敏性休克)及药物变 态反应等。

Ⅱ、Ⅲ型变态反应由于有C3a、C5a等过 敏毒素参与,可以导致肥大细胞脱颗粒,释放组胺, 因此也有一定疗效。对Ⅳ型变态反应的疗效尚有 争议。对于假性变态反应(如由组胺释放剂引起的 荨麻疹)、可诱导性荨麻疹、肥大细胞增多症以及虫 咬反应也有明显疗效。

常用于多种皮肤病的止痒, 但对于组胺不是主要介质的瘙痒疗效不佳。对遗 传性血管性水肿无效。严重全身过敏反应及重症 药疹单纯使用抗组胺药效果不佳。

三、使用方法 1.用药原则:抗组胺药通过结合组胺H1受体 来拮抗组胺引发的反应,对于已经发生的临床症状 不起作用,因此要在症状出现前给药并规律用药。 临床上常见一些慢性荨麻疹患者在症状消失后即 停药,症状再次出现后再用药,这种“按需”用药的 方式效果差,也不利于疾病的早日康复,应连续、规 律用药,完全控制症状直至痊愈。

由于口服抗组胺 药需要经肠道吸收,达到一定血药浓度后才能见效,因此,也应该在症状出现前提前用药。

研究发 现,病程越长,患者体内组胺受体表达水平越高,因 此要尽快、彻底控制症状。由于多数皮肤病需要长 期用药,应首选中枢抑制作用小的二代抗组胺药。 此外,在症状完全控制的前提下,小剂量用药,采用 间歇给药维持,如逐日减药或延长给药间隔时间, 直至停用。

2.常见病的治疗: (1)荨麻疹:自发性荨麻疹可以单纯使用抗组 胺药治疗。单一常规剂量二代抗组胺药是慢性荨 麻疹的一线用药,适合成人及儿童陋。

]。一代抗组胺 药由于有中枢抑制作用,影响学习和认知功能,不 推荐长期使用。但急性荨麻疹及慢性荨麻疹急性 发作,影响患者工作及生活时可以短期使用,比如 症状重者可以早晨使用1种二代,晚上联合1种一 代,使用1~2周或更长。

虽然有临床研究认为,某 些药物优于其他药物,但目前总体而言,二代抗 组胺药疗效差别不大。综合73项随机对照研究 (9 759例)的结果显示,氯雷他定10 mg/d、西替利嗪 10 mg/d、地氯雷他定5 mg/d及咪唑斯汀10 mg/d治 疗慢性荨麻疹疗效相当¨]。

对于一种二代抗组胺药 常规治疗1。2周效果不佳的难治性病例,换用其他 结构二代药物可能有效b1。此种情况,欧洲指南推 荐首选增加原药剂量(最高可以加至4倍),不推荐 联合使用两种以上药物乜1。

但也有不同意见者。考虑 我国国情,换其他结构药物或直接联合使用2~4种抗 组胺药可能更合适。是否联合相同结构的药物(相 当于加量)疗效更好值得研究。

酮替芬有稳定肥大细 胞膜的作用及强镇静作用,可以在瘙痒剧烈者联合使 用。合并焦虑的患者,可以睡前加用多塞平25 mg。 对于上述治疗依然无效的患者,应该依据指南采用 三线治疗嘲。

多数急性荨麻疹患者需要合用其他药物(如抗 感染药物),抗组胺药常规剂量使用至少1~2周,直 至完全缓解。慢性荨麻疹的疗程为3~6个月,有时 需要多个疗程才能痊愈。临床症状完全消失后即 可以考虑减量,由每日1次改为隔日1次,逐渐增加 间隔时间,直至停药。

可诱导性荨麻疹治疗原则同 自发性荨麻疹。经验认为,寒冷性荨麻疹首选赛庚 啶、皮肤划痕症首选羟嗪类如西替利嗪。阿伐斯汀 说明书指出其适合治疗可诱导性荨麻疹,且由于每 日3次给药,逐渐减量为每日2次、1次时,患者易于 接受。

(2)皮炎湿疹类皮肤病:某些湿疹如特应性皮 炎可能有I型变态反应参与,因此适合抗组胺药治 疗,但单纯应用效果不好,多需要联合其他药物。

治疗原则及方法同荨麻疹。抗组胺药可以有效控 制特应性皮炎的瘙痒哺3。二代药物如氯雷他定的疗 效优于一代药如氯苯那敏n1。对于瘙痒明显或伴有 睡眠障碍、荨麻疹、过敏性鼻炎等的患者,首选二代 抗组胺药,症状重者同时在睡前短期(1~2周)加用 有镇静作用的抗组胺药随圳。

抗组胺药治疗皮炎湿 疹尚缺乏循证医学证据,国外有些指南不推荐常规 使用抗组胺药治疗特应性皮炎,但也有相反意见。

抗组胺药对皮炎湿疹的疗效需要进一步研究。 (3)其他皮肤病:抗组胺药物对缓解扁平苔藓、 丘疹性荨麻疹、药物性皮炎、玫瑰糠疹、日光相关性 皮肤病、皮肌炎、银屑病等的瘙痒有效“0I。对5 806例 瘙痒性皮肤病患者的研究发现,大部分患者在服用 10 mg氯雷他定1 h后瘙痒症状得到显著缓解n“。

咪唑斯汀对光线相关性皮炎有更好疗效。严重瘙 痒的患者,除了选用二代抗组胺药外,也可以联合 一代,甚至联合多塞平、酮替芬。对于非组胺介导 的瘙痒,如肝病、肾功能衰竭等引起的瘙痒,尚缺乏 抗组胺药有效性研究。

四、安全性及注意事项 一代抗组胺药的主要不良反应是嗜睡,需保持 高度警觉的人群如司机慎用。老年人易摔倒,也应 慎用。乙醇、镇痛药、催眠药等会加重其中枢抑制 作用。其会干扰快动眼睡眠,影响患者的学习和认 知行为能力,因此不宜长期使用。

此类抗组胺药组 胺受体特异性不强,有抗胆碱作用,会升高眼压,导 致视物模糊,因此青光眼患者慎用(尤其是苯海拉 明、赛庚啶及异丙嗪)。抗胆碱作用还会导致口干、 便秘、勃起功能障碍及排尿困难。

虽然后者发生率 低,但老年人及前列腺肥大者容易发生。此外,具 有乙二胺结构的抗组胺药,如赛庚啶,容易引起接 触性过敏,应尽量避免外用。长期服用某些药物可 以导致食欲增加而增加体重。一代抗组胺药还会 引起过度兴奋(主要见于儿童)、内脏损害甚至心脏 毒性。

是否一代抗组胺药加量也会提高其疗效尚 缺乏研究,但超量使用有可能增加眼压升高、尿潴 留甚至内脏损害的风险,因此,不建议一代抗组胺 药超量服用。

二代抗组胺药组胺受体特异性强,较少有一代 药物的不良反应。但特非那丁及阿司咪唑有心脏 毒性,可以引起心动过缓,Q—T间期延长,诱发尖端 扭转型室性心动过速,现临床已不用。二代抗组胺药并非绝对无嗜睡,某些药物如西替利嗪在个别患 者仍会有不同程度的嗜睡。

也有引发排尿困难、升 高眼压和口干、肝酶升高伴发胆红素升高的报道。 组胺和H1受体对于正常的觉醒功能和认知功 能特别重要,对于需要工作、学习的人群,应尽量选 择具有无镇静作用的药物。

二代抗组胺药长期使 用安全,如817例1~2岁婴幼儿服用西替利嗪 (o.25 mg/kg,每天2次)18个月,安全性良好,不良事 件与安慰剂相比差异无统计学意义,对儿童的认知 学习、行为能力及生长发育均无影响n2

。二代抗组 胺药的镇静作用略有差别,西替利嗪较氯雷他定和 非索非那定稍高n 3I。氯雷他定不影响驾驶功能,对 脑电波无显著影响。加量使用二代抗组胺药可以 提高疗效。目前已证实,用到4倍剂量治疗慢性荨 麻疹安全有效的药物有西替利嗪、地氯雷他定、左 西替利嗪、非索非那定、比拉斯汀及卢帕他定乜1。

研 究表明,加量使用某些二代抗组胺药是安全的,如 50例健康成人服用氯雷他定40 mg/d,90 d,心电图 QT间期无明显改变,未观察到头晕、晕厥和室性心 律失常等不良事件“…。

尽管如此,临床工作中还是 要注意每种药品的说明书,合理用药。 五、特殊人群用药 1.妊娠期及哺乳期妇女:首选二代抗组胺药。 美国食品药品监督管理局将氯雷他定、西替利嗪、 左西替利嗪、阿伐斯汀、苯海拉明及氯苯那敏归于 B类,目前没有属于A类的抗组胺药。

在权衡风险 后应首选氯雷他定及西替利嗪乜3。非索非那定、氮 卓斯汀、奥洛他定和地氯雷他定则为c类,不要在孕 期使用。

氯雷他定、西替利嗪、氯苯那敏在哺乳期 妇女可以酌情用药瞳]。 2.老年人:一代抗组胺药由于有明显中枢抑制 作用,老年人容易发生摔倒,加之其抗胆碱作用会 加重老年人容易出现的青光眼、排尿困难、便秘、心 律失常等不良反应,因此应该首选二代抗组胺药。

除非有严重的肝肾功能受损,一般不必调整药物剂 量。使用一代药物时要注意中枢抑制、抗胆碱作用 等不良反应。 3.儿童:首选二代抗组胺药中儿童合适的剂 型,如口服液、滴剂、干混悬剂等。

需注意年龄限制。 多数二代抗组胺药药品说明书提示只能用于≥2岁 儿童。西替利嗪滴剂及地氯雷他定干混悬剂可以 用于1—2岁幼儿。有研究显示,1~2岁幼儿应用 氯雷他定糖浆,>6个月幼儿使用西替利嗪及氯雷 他定是安全的n5’16。

。<6个月婴儿则缺乏循证医学 证据。一代抗组胺药如氯苯那敏(0.35 mg·kg~·d~, 分3~4次)或苯海拉明(2~4 mg·kg~·d~,分3~ 4次)的说明书中无年龄限定,充分评估风险后可在 儿童使用,但应注意不良反应。

新生儿和早产儿应 用抗组胺药尚缺乏循证医学证据。 4.肝、肾功能受损者:一代抗组胺药和部分二 代抗组胺药如依巴斯汀、咪唑斯汀、氯雷他定、地氯 雷他定通过肝脏代谢,肝功能受损应减低剂量。

抑 制肝药酶的药物如,酮康唑、红霉素、西咪替丁以及 葡萄柚可能影响某些抗组胺药的代谢,增加其血药 浓度。

阿伐斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那 定不经肝脏代谢,肝功能异常时不必调整剂量,可 以作为肝脏功能异常患者的首选药。非索非那定 在轻度肾功能异常时不必调整剂量。所有药物在 肾功能不全者应根据肾脏功能适当调整剂量。

严 重肾功能损害患者禁用西替利嗪。 六、结论 虽然抗组胺药临床应用非常广泛,很多问题仍 然缺乏系统研究。应加强大样本上市后临床观察, 明确每种药物治疗某一特定疾病的有效性及安全 性、确定其疗效及安全性分级,明确其特点及安全 剂量范围,尤其是特殊人群的安全剂量范围,指导 临床合理用药。